病態下での血管内皮機能異常の原因解明を目指し、内皮細胞の酸化LDL受容体LOX-1を発見した。動脈硬化発症にはLDLコレステロールが重要だが、実際にはLDLが変化した酸化変性LDLが内皮機能を変化させることが明らかとなっていた。そして、その作用点である酸化LDLの受容体の同定がこの領域の188bet体育_188bet备用网址の焦点となっていた。LOX-1の発見はこのような学術的問題を解決するものであった。

以後LOX-1を188bet体育_188bet备用网址の中心に据え、抗LOX-1中和抗体や、LOX-1遺伝子ノックアウトマウスなど利用し、血管内皮機能障害、動脈硬化、心筋梗塞、バルーン傷害後血管再狭窄、エンドトキシンによる炎症、関節炎などの病態モデルでのLOX-1の病態促進的役割を明らかにした。そして、高血圧ラットSHRSPで血管壁脂質沈着の短期間評価系を確立し、酸化変性LDLおよび高脂肪食がLOX-1を介して、血管透過性を高めることにより脂質沈着を促進することを示した。

一方で、LOX-1のリガンドである変性LDLの独自の定量法を構築したうえで、マウスで変性LDLを低下させる処置をすることにより、動脈硬化の進展が抑制されることを示した。さらに約2300名対象の11年間のコホート188bet体育_188bet备用网址により、変性LDLが高い人では動脈硬化性疾患の発症リスクが高まり、特に脳梗塞では3倍以上と高血圧に匹敵する危険因子であることを明らかにした。

そこで動脈硬化抑制手段を得るため、食品素材からLOX-1阻害物質の探索を行った。その結果プロシアニジンがLOX-1を蛋白、細胞レベルでブロックし、経口投与すると血管壁脂質沈着を抑制することを明らかにした。

このようなリポ蛋白質関連リガンドに軸足を置いた188bet体育_188bet备用网址の一方で、LOX-1がアポトーシス細胞や活性化血小板と結合すること、また、LDLと独立した虚血性心疾患の危険因子として非常に注目を集めているCRPがLOX-1に結合し、血管透過性を亢進させたり、補体系を活性化することによって炎症を促進することを明らかにした。

現在、LOX-1の疾患における意義が明らかになるに従い、臨床応用を目指したトランスレーショナルリサーチが視野に入ってきている。また、多くの国際共同188bet体育_188bet备用网址により世界レベルでの188bet体育_188bet备用网址ネットワークが構築、発展してきている。このような基礎188bet体育_188bet备用网址からその応用を通じて社会にいたるまでの垂直方向の協業と、国際的な水平方向の共同188bet体育_188bet备用网址を通じ、世界にアピールできる188bet体育_188bet备用网址を行っている。

教室の所在地 ： 医学部基礎棟2階
連絡先 ： sawamura(at)shinshu-u.ac.jp

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